의학통계전산: 조직적합성항원을 중심으로 한꺼번에 맛보기

도서내용

머리말

퓨전음식, 융합학문이 우리 시대의 화두가 된지 오래다. 다른 두 영역의 경계면에는 그 누구도 발을 들여 놓지 않은 푸른 대양
(blue ocean)이 펼쳐져 있을 것이라는 기대들이 있었다. 그러나 의학박사학위를 마치고 바로 동국대 통계학 석사과정을 지원했
던 1999년에 내게 그런 기대감이 있지는 않았다. 단지 의학도로서 모자란 부분을 채워보고자 하는 마음뿐이었다. 본 저서의 7장
에서 다루는 “일배체형 빈도 분석”은 나의 통계학 석사학위 주제였다. 이 책의 공동 책임저자인 이관제 교수님은 나의 통계학
지도교수로서 통계학의 기초는 물론 석사학위 관련 내용을 자상하게 가르쳐 주셨다.
전산학 분야는 2003년부터 서강대 야간 정보통신대학원에 2년 6개월을 오가며 배울 수 있었다. 본 저서의 15장에서 다루는 텍스
트마이닝은 나의 전산학 석사학위 주제였는데, 암표지자 정보의 자동추출에 관한 내용이었다. 황선영 지도교수님께서는 주간 대
학원 학생들과도 선후배처럼 지낼 수 있도록 세심하게 배려해 주셨다. 그리고 때마침 생물정보학 전공자이신 양지훈 교수님이 임
용되셔서 생물정보학 강좌를 2학기에 걸쳐 자세히 배울 수 있었던 것은 내게 큰 행운이 아닐 수 없었다. 또한 당시 대학원장이셨
던 서정연 교수님의 자연어 처리 강좌는 석사학위 논문을 쓰는데 많은 도움을 주었다.
이 책은 그동안 공부했던 의학, 통계학 및 전산학의 지식으로 조직적합성항원을 이해하고 관련된 자료의 분석방법을 일관성 있
게 쓰고자 집필을 계획한 것이다. 처음부터 총 15장을 구상한 후 첫 다섯 장은 의학 및 생물학, 두 번째 다섯 장은 통계 특히 유
전통계학, 세 번째 다섯 장은 전산학 특히 생물정보학 분야를 다루고자 하였다. 첫 다섯 장의 의학 분야 저술에는 황상현 선생
이 3장 “HLA 적합성과 장기이식”, 차충환 선생이 4장 “HLA 형별검사”, 손용학 선생이 5장 “HLA 항체검사”의 공동저자로 수
고하였다. 그리고 공동 책임저자인 권오중 박사님은 첫 다섯 장의 모든 내용을 꼼꼼히 점검해 주셨다. 권오중 박사님은 오랫동
안 나와 공동연구를 하며 조직적합성항원과 관련된 논문을 여러 편 같이 낼 수 있었데, 그러한 공동의 노력은 이 책을 쓸 수 있
는 커다란 밑거름이 되었다.
두 번째 다섯 장의 유전통계학 분야 저술에는 공동저자인 최성은 박사의 성실한 협조가 있어 가능했다. 최성은 선생은 13장에서
언급하는 “인공신경망을 이용한 HLA 혈청학적 특이성 결정”에 대한 논문으로 최근 내 밑에서 박사학위를 취득하였다. 9장의
“메타분석”을 쓴 안홍엽 교수는 통계학 분야에 기술된 모든 수식을 꼼꼼히 점검하는 수고를 아끼지 아니하였다. 통계학 분야
에 속하는 8장에서 “HLA-질병연관성 분석” 내용을 다루게 된 것은 그 내용을 깊이 이해하기 위해 통계학적 지식이 필요한 이유
가 있기도 했지만 무엇보다 9장의 메타분석과 연계시키고자 하는 의도가 있었다. 그리고 10장의 “HLA를 이용한 인류유전학적 연
구”에서는 인류유전학적 연구방법론을 쉽게 이해하고 활용할 수 있도록 기술하였다. 인류유전학적 연구결과들은 여러 논문을 통
해 자주 접하지만 HLA를 이용한 인류유전학적 연구에 대한 체계적인 학술 문헌을 찾을 수 없어 집필에 많은 어려움을 겪었다. 10
장에 기술된 내용이 향후 HLA 이외의 다른 유전자를 이용한 인류유전학적 연구에도 큰 도움이 되었으면 한다.
마지막 다섯 장의 전산학 특히 생물정보학 분야 저술에는 김현철, 정순영 교수와 채정민, 김길한, 조연진 연구원 등이 수고하였
다. 채정민 연구원은 15장 “HLA-질병연관성 정보의 자동추출”로 정순영 교수 밑에서 석사학위를 하였고 현재는 범위를 더 넓
혀 의학문헌의 텍스트마이닝을 연구하고 있다. 또한 www.koreanhla.com에 공개되어 있는 여러 HLA 관련 프로그램의 개발자이기
도 하다. 김길한 연구원은 11장 “HLA 자료분석을 위한 생물정보학 알고리즘”, 조연진 연구원은 14장 “HLA 결합 펩타이드의 예
측”에 대해 이 책의 공동 책임저자인 김현철 교수의 집필에 많은 기여를 하였다. 12장 “HLA 단백질 구조분석”을 전산학 분야
에 둔 것은 의학 분야보다는 오히려 생물정보학적 접근을 위하여 단백질 분자구조에 대한 지식이 필요했기 때문이다. 특히 13장
“HLA의 혈청학적 특이성 결정”이나 14장 “HLA 결합 펩타이드의 예측”을 이해하기 위해서는 HLA 단백질 구조분석에 관한 기초
지식이 필요하다. 공동 책임저자인 허용석 박사는 오래전부터 HLA 단백질 구조분석과 관련한 연구를 같이 진행해 왔었다. 그의
실제 경험을 바탕으로 기술한 12장의 내용은 HLA뿐만 아니라 다른 단백질의 구조분석 연구와 이해에도 큰 도움이 될 것이다.
이 책의 저술을 위하여 이처럼 여러 사람의 노력이 있었다. 또한 다양한 분야의 전문가들이 서로 다른 시각에서 동일 주제를 논
하고 통합하기 위해 각 장마다 십 여 차례 이상의 편집과 수차례의 세미나를 거칠 수밖에 없었다. 오랜 시간을 요했지만 서로의
부족을 채워주고자 했던 열정이 한데 모아져 책이 완성된 것이 아닌가 생각한다. 부족한 내가 이렇게 많은 타 분야의 선후배 교
수 및 연구원들과 같이 이 책을 쓰게 된 것이 너무 기쁘고 감사하다. 우리들이 우연히 만났다기보다는 자신의 일에 열정적인 사
람들의 뜻을 하나로 모아 열매를 맺게 한 설계자가 있었다고 나는 믿고 싶다.
1996년 대한적십자사 혈액수혈연구원에서 전문의로 첫 근무를 시작할 때부터 조직적합성항원은 내 전공이 되었다. 1996년 초에
있었던 성덕바우만 골수기증운동의 여파로 혈액수혈연구원에서 조직적합성항원 검사가 시작될 수밖에 없었다. 그리고 검사를 시
작하기 전에 당시 적십자사 부총재이셨던 김상인 선생님의 도움으로 한 달간 일본 적십자사의 Juji 선생님께 조직적합성항원에
대해 직접 배울 수 있는 행운을 가질 수 있었던 것도 돌이켜보면 매우 감사한 일이 아닐 수 없다. 일본에서 돌아와 일을 시작하
려 할 즈음에 집안에 큰 재난이 발생하여 실의에 빠지기도 하였으나 그 일이 오히려 적십자사의 여러 직원들로부터 물심양면의
많은 도움과 격려를 받게 되는 전화위복의 기회가 되었다. 특히 당시 중앙혈액원 김충진 부원장님과 김중간 혈액수혈연구원 과장
님은 혈액수혈연구원이 연구기능을 제대로 수행할 수 있도록 관행을 훨씬 뛰어넘는 예산을 집행해주셨다. 큰 재난을 당한 내게
용기를 잃지 않도록 해주시고 초년생 전문의의 열정을 믿어주신 그 분들과 여기에 다 기술할 수 없는 적십자사의 당시 동료들에
게도 이 머리말을 통해 다시 한 번 감사드린다.
이 책은 서로 다른 3개 분야를 각각 다섯 개의 장으로 나누어 기술하였지만 조직적합성항원이라는 동일한 주제로 일관성 있게 집
필되었다는 것이 이 책의 큰 특징이다. 따라서 조직적합성항원의 전공자가 아니라면 처음에는 좀 낯선 면이 있을 수 있으나 의
학, 통계학 및 전산학을 일관된 주제로 다루고 있기 때문에 모든 장을 꾸준히 읽다보면 오히려 독자 자신의 고유분야에 응용할
수 있는 아이디어를 쉽게 얻을 수 있는 장점을 가지고 있다. 마지막으로 이 책은 무엇보다 내게 조직적합성항원을 처음으로 가르
쳐주신 서울의대 박명희 교수님께서 만들어 놓으신 학문적 반석 위에 세워진 것임을 고백하며 선생님께 거듭 감사를 드린다. 이
책이 선생님께서 쌓으신 토대에 누가 되지 않기를 바라고 오히려 다음 세대를 이어가는 학문의 연결고리가 되기를 소망한다. 그
리고 의학, 통계학 및 전산학의 어느 분야를 전공하더라도 이 책을 통해 서로를 보다 쉽게 이해하는 계기가 되어 자신의 전문 영
역은 물론 새로운 지식을 확장하고 발전시킬 수 있기를 바란다. “네 장막 터를 넓히며 네 처소의 휘장을 아끼지 말고 널리 펴
되 너의 줄을 길게 하며 너의 말뚝을 견고히 할지어다 (이사야 54장)”라는 성경말씀이 이 책의 모든 독자에게 꿈과 용기의 원천
이 되길 바란다.

2009년 7월
대표저자 오 흥 범

목차

I. HLA 의생물학

1. HLA 유전복합체, 단백질 구조 및 기능 014
1. 인간의 주조직적합성항원 : HLA 014
2. HLA 유전체 (HLA complex) 015
3. HLA 단백질과 유전자 구조 019
4. HLA의 기능 : 항원제시 (antigen presentation) 020
5. 항원처리 (antigen processing) 024
6. HLA class III 유전자 산물 026
Appendix. Minor histocompatibility antigen 026


2. HLA 다형성과 명명법 030

1. 다형성(polymorphism)의 정의 030
2. HLA 다형성 032
3. HLA 다형성을 유발하는 주요 기전 033
4. HLA 다형성에 대한 자연선택의 집단유전학적 증거 035
5. HLA 다형성을 설명하는 다른 모델 039
6. 새로운 대립유전자가 생성되는 기전 040
7. HLA 명명의 역사와 오늘날의 명명법 042
8. HLA 명명법에서 유의해야 할 사항 044
Appendix 1. Highly polymorphic locus의 정의 047
Appendix 2. 자연선택의 수리적 모델 049
Appendix 3. Neutrality model을 이용한 유전자 다형성의 설명 053
Appendix 4. HLA 혈청학적 특이성 (serologic specificity) 055


3. HLA 적합성과 장기이식 058

1. 동종인식 (allorecognition) 058
2. 신장이식의 거부반응 양상 061
3. 조혈모세포이식에서의 이식편대숙주병 (graft-versus-host disease) 065
4. 신장이식에서 HLA 적합성의 영향 066
5. 조혈모세포이식에서 HLA 적합성의 영향 069
Appendix 1. 조혈모세포이식 이외에서 발생하는 GVHD 072
Appendix 2. 공여자 림프구 주입 (donor lymphocyte infusion, DLI) 073
Appendix 3. ABO 혈액형 부적합 고형장기 이식 074
Appendix 4. Haploidentical HSCT 076


4. HLA 형별검사 078

1. 혈청학적 HLA 형별검사의 역사 078
2. 혈청학적 검사를 위한 항혈청(alloantisera)의 획득 080
3. 광항원명(broad specificity)과 개별항원명(split specificity) 081
4. 교차반응군 (cross reactive group, CREG) 083
5. 보체의존성 미세림프구세포독성법 (microlymphocytotoxicity) 085
6. 분자생물학적 검사법을 이용한 HLA 형별검사 088
Appendix 1. 뇌사자 신장이식 대기환자의 점수부여 체계 093
Appendix 2. KMDP를 통한 기증희망자의 HLA type 등록과 공여자 검색 096
Appendix 3. NMDP code 098


5. HLA 항체검사 102

1. HLA 항체검사의 개요 102
2. 교차시험 (crossmatch) 103
3. Panel reactive antibody (PRA) 113
4. Antibody-mediated rejection (AMR) 121
Appendix. Luminex 기법 124


II. HLA 통계학

6. HLA 대립유전자 빈도 분석 128

1. 대립유전자 빈도에 대한 유전통계학적 표현 128
2. 유전자형 빈도 분석을 위한 통계적 모델 129
3. 대립유전자 빈도 분석을 위한 통계적 모델 130
4. 하디-와인버그 가설 (Hardy-Weinberg hypothesis) 132
5. HLA 대립유전자 빈도 구하기 138
6. 한국인의 HLA 대립유전자 분포 144
Appendix 1. 유전통계학에서 흔히 사용되는 확률분포 149
Appendix 2. 최대우도추정량 (maximun likelihood estimator) 150
Appendix 3. 좋은 추정량의 조건 153
Appendix 4. SAS allele procedure 154


7. HLA 일배체형 빈도 분석 158

1. 일배체형(haplotype)의 정의와 중요성 158
2. 일배체형 빈도 분석 159
3. 연쇄불평형 (linkage disequilibrium, LD) 164
4. HLA complex내의 LD block 170
5. 한국인의 HLA 일배체형 빈도 171
Appendix 1. EM 알고리즘을 이용한 HLA 일배체형 빈도 추정 174
Appendix 2. SAS의 haplotype procedure 177
Appendix 3. HLA 유전자 부위에서 genetic distance 구하기 179


8. HLA-질병연관성 분석 184

1. HLA 연관 질환들의 일반적 특징 184
2. HLA-질병 연관성 기전 185
3. HLA-질병 연관성 연구의 방법론 187
4. 연관성 연구(association study)에서 관찰되는 오류 191
5. HLA와 강한 연관성을 보이는 질환 194
Appendix 1. 유전력 (heritability) 추정 200
Appendix 2. 가계를 이용한 유전연관 연구 (linkage study) -LOD, ASP, TDT- 202
Appendix 3. SAS/Genetics를 이용한 연관성 연구의 통계 분석 209
Appendix 4. 연관성 연구에서 적절한 검체 수의 산정 213
Appendix 5. SAS/Genetics에서 일배체형 빈도의 비교 215


9. HLA-질병연관성 메타분석 220

1. 메타분석(meta-analysis)의 개요 220
2. 모수효과 모형 222
3. 랜덤효과 모형 223
4. 범주형 자료에서 odds ratio를 이용한 메타분석법 227
5. 범주형 자료에서 relative risk를 이용한 메타분석법 229
Appendix 1. Publication bias 230
Appendix 2. 메타분석 예제 236


10. HLA를 이용한 인류유전학적 연구 252

1. 인류유전학적 연구와 유전자 다형성 252
2. 대립유전자 빈도를 이용한 민족간 유전거리(genetic distance) 구하기 253
3. 계통발생학적 나무(phylogenetic tree) 그리기 259
4. HLA를 이용한 인류유전학적 연구 262
5. 대응분석 (correspondence analysis) 266
Appendix 1. 거리척도 (distance measure) 270
Appendix 2. 공개프로그램을 이용하여 유전거리 구하기 272
Appendix 3. Arlequin을 이용한 Ewens-Watterson neutrality test 276
Appendix 4. SPSS를 이용한 대응분석 (correspondence analysis) 277



III. HLA 정보전산학

11. HLA 자료분석을 위한 생물정보학 알고리즘 282

1. 생물정보학 (bioinformatics) 소개 282
2. 기계학습 (machine learning, computational learning) 284
3. 인공신경망 (Artificial Neural Network, ANN) 286
4. Support Vector Machine (SVM) 294
5. 은닉 마르코프 모델 (Hidden Markov Model, HMM) 301
Appendix. HMM 알고리즘에서 확률 추정, 최적 은닉상태 열 및 모수 추정 309


12. HLA 단백질 구조분석 316

1. 단백질 구조의 특성 316
2. HLA 단백질 구조의 특징 320
3. 단백질 구조 분석의 방법 324
4. HLA 단백질 구조 분석의 예 336


13. 인공신경망을 이용한 HLA 혈청학적 특이성 결정 342

1. 인공신경망을 이용한 HLA 혈청학적 특이성 결정의 필요성 342
2. 혈청학적 특이성를 결정짓는 인공신경망의 구축 344
3. 구축된 인공신경망의 성능평가 결과 347
4. 혈청학적 특이성을 결정짓는 규칙 및 아미노산 잔기의 가중치 추출 351
5. 인공신경망 결과와 공식명명(official specificity)이 상이한 대립유전자 353
Appendix 1. Assumed specificity와 ANN 결과가 서로 다른 대립유전자 357
Appendix 2. HLA-A,-B,-DR 혈청학적 특이성을 결정짓는 잔기의 가중치 359


14. HLA 결합 펩타이드의 생물정보학적 예측 362

1. T 세포 에피토프 362
2. HLA 틈새에 결합하는 펩타이드의 아미노산 위치에 대한 표기 364
3. HLA-펩타이드 결합을 예측하는 생물정보학적 방법론 365
4. 지식기반 유전자알고리즘으로 구축한 RulePitope의 소개 375
Appendix 1. 정보이론을 이용한 결정트리와 sequence logo 378
Appendix 2. 유전자알고리즘의 기본 개념 383
Appendix 3. HLA-펩타이드 결합을 예측하는 웹 공개프로그램 385


15. 텍스트마이닝 기법을 이용한 HLA-질병연관성 정보의 자동추출 390

1. 텍스트마이닝의 정의와 필요성 390
2. 텍스트마이닝 기법 395
3. HLA-질병연관성 정보추출시스템의 구축 사례 401
Appendix. Medical Subject Headings (MESH) 410