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“수많은 간호사 및 임상시험 코디네이터, 약사, 그리고 암에 대한 임상시험과 치료를 담당하는
모든 의료인을 위한 표적항암치료의 지침서“
역자서문
암은 우리가 일평생 살아가면서 3명 중 한 명이 걸릴 수 있는 무서운 질병이다. 우리 주위에 암으로 생을 달리한 가까운
사람들을 생각하면 새로운 치료법과 치료제가 속히 나와 암 뒤에 숨어있는 슬픔, 좌절, 두려움 등이 빨리 해결되어야 한다.
그러나 암을 치료하는 일은 결코 쉬운 일은 아니다. 암을 생물학적으로 완전 이해하기 위해서는 어쩌면 생명 현상 자체를
이해해야 가능하지 않나 생각한다.
과거부터 지금까지 암을 치료하기 위해 시행되고 있는 수술, 화학요법, 그리고 방사선 치료 등은 분명히 한계가 있다.
물론 조기에 암을 발견하여 수술로 완전 제거하고 미세하게 남아있을 수 있는 잔해를 화학요법 등으로 처리하여 완치할
수도 있다. 그러나 대부분의 암은 조기에 진단이 되지 않아 치료에 극심한 어려움을 가져다 준다. 조기 진단을 할 수
있는 기술의 개발이 필요하다. 한편, 항암치료 중 또는 후에 수반되는 각종 부작용과 장해도 문제가 된다.
이러한 문제를 해결하기 위해 생물학적 지식을 총망라하여 시도되고 있는 치료 분야가 표적항암치료이다.
암 치료를 위해 사용되는 표적항암치료 전 분야를 하나의 책으로 엮는다는 것은 매우 어려운 일이다. 다루어야할
양이 방대할 뿐만 아니라 전문적인 지식도 필요하다. 일반적이고도 과학적, 의학적 지식으로는 이해하기가 쉽지 않으며,
발전 속도도 매우 빠르다.
새로운 표적치료제의 개발 등으로 인해 이 책이 발간된 2년 전과 비교하면 암을 치료하는 방법에 많은 변화가 있다.
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그러나 치료의 기본을 이루는 개념과 새로운 치료제의 작용기전은 크게 달라진 것이 없어, 이 책은 독자들이 이 분야를
이해하고 학습하는 데 도움이 될 것이다. 앞으로도 이러한 현상은 더 심해지지 않을까 생각한다. 이 분야의 발전, 특히
신약의 개발은 하루가 다르기에, 책으로 이 속도를 따라가기에는 불가능하다고 본다. 그러나 위에서 언급한 바와 같이
근간이 되는 기본 지식은 크게 변하지 않는다.
국내에서 암을 다루는 다양한 도서들이 출판되고 있지만, 전문적인 과학/의학 도서로는 한글로 씌어진 책들은 거의 없다.
특히, 전자매체의 발달로 전문서적의 출판은 점점 줄어들고 있다. 그러나 가까운 일본의 경우, 일본어로 된 아주 깊은
분야의 전문서적이 꾸준히 발간되는 것을 보면 한편 부럽기도 하다. 특히, 번역하면서 느낀 것은 우리말로 통일된
전문적인 과학 용어가 아직 부족하다는 것이다. 국내 역시 앞으로 전문서적들이 더 많이 출간되면 이러한 문제는 어느
정도 해결될 것으로 보인다. 과학적인 지식을 우리 것으로 만들기 위해서는 먼저 한글로 된 전문서적들이 많이 출간되어
여러 사람들이 관심을 가지고 읽어보아야 할 것이다.
2020년 6월
가천의대 연구실에서
전 인 상
이 책의 활용법
새로운 암치료가 이루어지는 방법을 모호하게 설명하거나 전문적이고 과학적인 지식으로 독자를 압도하는 출판물이
대부분이어서, 명확한 내용을 제시하기 위해 “표적항암치료 안내서(A beginner’s guide to targeted cancer treatments)”
라는 제목으로 이 책을 번역하게 되었다.
저자는 매년, 수많은 간호사, 임상시험 코디네이터, 약사, 그리고 암에 대한 임상시험과 치료를 담당하는 의료인을
교육해 오고 있다. 애매한 전문용어를 사용하지 않고 쉬운 용어와 표현으로 쓰여진 교육 자료를 이들에게 제공해야 하는
의무를 항상 가지고 있다. 그리고 독자들에게도 교육을 해 오는 지난 몇 년 동안에 개발한 이해하기 쉽게 만든 도해를
접하게 하고 싶다.
금방 알아차리겠지만, 이 책은 입문서에 해당되는 안내서지만 여러 과학적인 지식들이 포함되어 있다. 이러한 지식들을
설명하는 과정은 결코 간단하지 않다는 것은 확실하다. 그러나 제 1장에서 암 생물학에 대한 전반적인 내용과 제 2장에서
단클론 항체와 키나아제 억제제에 대해 개괄적으로 자세히 다루어 나머지 부분을 이해하는데 어려움이 없게 하였다.
그리고 방사선치료 또는 수술에 대해서는 모든 것을 망라하지 않았다.
저자는 분자생물학자여서 이 분야를 다루기에는 한계가 있다.
그리고 항암화학요법 분야에서 이루어 지고 있는 진전에 대해서도 다루지 않았는데, 이는 화학요법은 상대적으로
표적치료가 되지 못 하고 대부분의 독자가 이미 치료의 작용기전을 알고 있기 때문이다. 호르몬요법에 대해 정보를 얻고
싶으면 유방암과 전립샘암의 치료에 대해 기술한 제 6장을 찾아보기 바란다. 또한 본서에서 기술하지 못한 부분은, 여기서
다룬 치료의 실제적인 의학적, 임상적 지식을 알아보지 못 한 것인데, 저자는 이 분야에 대해 경험이 없다. 환자를 치료하는
가장 좋은 방법이 무엇이며, 실질적인 문제에 도움을 얻을 수 있는 방법을 알고 싶으면 다른 곳에서 찾기를 바란다.
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이 책을 저술하면서 부딪친 문제 중 하나는 암 연구와 약물 개발 속도가 너무 빠르다는 것이다. 예를 들면, 이 책을 쓰기
시작한 2015년 1월에는 단 하나의 체크포인트 단백질(ipilimumab)이 단 하나의 종양 악성흑색종의 치료제로 미국과 유럽에서
허가를 받았다. 그러나 이 책이 발행된 2018년에는 4종류의 체크포인트 억제제가 다양한 고형종양과 호지킨림프종 치료제로
미국과 유럽에서 허가를 받았다. 비록 최신 내용에 뒤떨어 지지 않기 위해 최선을 다했지만, 여기서 다룬 최신 내용은
곧 바로 새로운 치료제의 개발과 허가에 의해 추월을 당할 것이다. 그러나 약물의 개발 단계보다는 새로운 치료제의 작용
기전에 초점을 맞추어 알아보았기 때문에 이 책은 분명 여러분에게 유용할 것이다.
독자들이 본서를 읽으려고 할 때, 다음 4가지 측면에서 접근할 것이라는 가정을 하고 이 책을 저술하였다:
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1. 특별한 치료나 약물에 대해 알고 싶은 경우에는 “찾아보기”를 보고 직접 찾아 그 부분을 보면 된다.
2. 특정 암에 걸린 사람을 돌보게 되어 이 암의 치료에 대해 알고 싶으면, 각종 암의 치료에 대해 기술한 제 6, 7장에서
해당되는 암을 다루는 단원을 찾아보기 바란다.
3. 그룹 치료제, 예를 들면 CDK 억제제나 체크포인트 억제제에 대해 알고 싶으면, 제 3, 4, 그리고 5장을 시작점으로 하여
알아보면 된다.
4. 다양한 새로운 치료제를 접하는 임상시험에 종사하거나 병실에서 일하면서 모든 약물에 대해 알고 싶은 이들은
이 책의 첫 부분부터 시작하시길!
5. 어떤 이유든 모든 독자에게 이 책이 정말로 도움이 되기를 간절하게 희망한다.
제 1 장 암세포 생물학 및 암세포 유전학 입문
1.1 서 론 … 2
1.2 DNA 손상은 모든 암의 발생 원인이다. … 3
1.2.1 DNA 돌연변이의 원인 … 5
1.2.2 DNA 돌연변이의 형태 … 9
1.2.3 암세포에서 발견되는 DNA 돌연변이의 수와 형태 … 16
1.2.4 Driver 돌연변이 – 암세포의 행동에 영향을 주는 것 … 17
1.2.5 “통상적인 의심” – 다수의 암에서 흔하게 돌연변이가 일어난 유전자 … 19
1.3 암세포라고 정의할 수 있는 세포의 모습(특징) … 22
1.3.1 암의 8가지 특징 … 23
1.4 단일 종양에 있는 암세포의 유전학적 변이 … 24
1.5 암의 미세환경 … 25
1.5.1 백혈구의 역할 … 26
1.5.2 다른 세포의 역할 … 27
1.5.3 혈관형성 … 27
1.6 암의 확산과 전이 … 29
1.6.1 암이 퍼져나가는 경로 … 29
1.6.2 암이 퍼져나가는 장소 … 31
1.6.3 암이 퍼져나가는 이유 … 32
1.7 암 줄기세포 … 33
1.8 암의 치료를 막는 방해물 … 34
1.8.1 암세포와 건강한 세포 간의 유사성 … 35
1.8.2 암마다 차이가 있다. … 36
1.8.3 암의 확산 … 37
1.8.4 유전체 불안정성과 종양 내 이질성 … 37
1.8.5 암의 미세환경 … 39
1.9 맺음말 … 41
제 2 장 표적항암치료 입문
2.1 서 론 … 48
2.2 단클론 항체 … 51
2.2.1 암치료제로써 항체의 유용성 … 54
2.2.2 항체치료의 한계와 부작용이 생기는 이유 … 56
2.2.3 단클론 항체를 이용한 암치료는 어떻게 발전하였는가? … 57
2.2.4 단클론 항체를 이용한 암치료 … 61
2.2.5 항체 바이오시밀러 … 64
2.3 키나아제 억제제 … 65
2.3.1 키나아제 … 65
2.3.2 각기 성격이 다른 키나아제 억제제 … 68
2.3.3 키나아제 억제제의 흔한 표적 … 73
2.3.4 키나아제 억제제가 항암치료제로써 가진 유용성 … 77
2.3.5 키나아제 억제제의 한계와 부작용이 생기는 이유 … 78
2.3.6 키나아제 억제제를 이용한 암치료는 어떻게 발전하였는가? … 79
2.4 맺음말 … 80
제 3 장 세포 사이의 정보교환에 관여하는 단백질을 차단하는 치료법
3.1 서 론 … 86
3.2 성장인자 수용체 알아보기 … 88
3.2.1 성장인자 수용체: 기본 지식 … 89
3.2.2 성장인자 수용체는 신호경로를 활성화한다. … 90
3.2.3 암세포에는 결함이 있는 성장인자 수용체가 있다. … 95
3.3 EGFR을 표적으로 하는 약물 … 100
3.3.1 EGFR을 표적으로 하는 단클론 항체 … 100
3.3.2 EGFR을 표적으로 하는 키나아제 억제제 … 104
3.4 HER2를 표적으로 하는 약물 … 108
3.4.1 HER2를 표적으로 하는 단클론 항체 … 108
3.4.2 HER2를 표적으로 하는 키나아제 억제제 … 113
3.5 그 이외의 성장인자 수용체를 차단하는 약물 … 114
3.5.1 PDGFR과 KIT 억제제 … 114
3.6 암치료를 하기 위해 표적으로 사용할 수 있는 신호전달 경로 알아보기 … 115
3.7 MAPK 신호전달 경로를 표적으로 하는 약물 … 116
3.7.1 MAPK 경로의 신호전달 과정 … 116
3.7.2 암세포에서 MAPK 신호전달 경로의 결함 … 119
3.7.3 MAPK 경로를 차단하는 약물 … 120
3.7.4 Raf 단백질 차단 약물 … 121
3.7.5 MEK 억제제 … 126
3.8 PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로 표적화 … 126
3.8.1 PI3K/AKT/mTOR 경로의 신호전달 과정 … 127
3.8.2 암세포 내 PI3K/AKT/mTOR 경로의 결함 … 130
3.8.3 PI3K/AKT/mTOR 경로를 차단하는 약물 … 131
3.8.4 mTOR 억제제 … 132
3.8.5 PI3K 억제제 … 133
3.8.6 PI3K와 mTOR를 모두 차단하는 억제제 … 134
3.8.7 AKT 억제제 … 134
3.9 JAK-STAT 경로의 표적화 … 135
3.9.1 JAK-STAT 신호전달 기전 … 135
3.9.2 암세포 내 JAK-STAT 경로의 결함 … 137
3.9.3 JAK2 억제제 … 138
3.10 맺음말 … 139
제 4 장 혈관형성, 융합단백질, PARP, hedgehog 신호전달, 그리고 CDK를 표적으로 하는 약물
4.1 혈관형성 억제제 : 서론 … 151
4.1.1 종양이 혈관을 생성하는 과정 … 153
4.1.2 기이한 종양 혈관 … 153
4.1.3 VEGF를 차단하는 이유 … 154
4.1.4 VEGF 억제제를 사용하면 암치료에 유리한 이유 … 155
4.1.5 VEGF 또는 VEGF 수용체를 차단하는 단클론 항체와 키나아제 억제제 … 157
4.1.6 기타 혈관형성 억제제 … 160
4.1.7 혈관형성 억제제를 투여해도 암세포가 살아남는 방법은 무엇인가? … 161
4.1.8 생물지표 찾기 … 164
4.2 융합단백질(BCR-ABL, ALK, RET, ROS1)을 차단하는 약물 … 165
4.2.1 융합단백질이란 무엇인가? … 165
4.2.2 차단할 수 있거나 그렇지 않은 융합단백질이 있는 이유 … 166
4.2.3 Bcr-Abl 억제제 … 167
4.2.4 ALK와 ROS1 억제제 … 168
4.2.5 RET 억제제 … 171
4.3 PARP 억제제 … 172
4.3.1 PARP는 무엇인가? … 172
4.3.2 BRCA 단백질은 무엇인가? … 173
4.3.3 왜 BRCA 돌연변이를 가진 여성은 암에 걸리는가? … 174
4.3.4 왜 PARP 억제제는 잘못된 BRCA 유전자를 유전받은 암 환자에게 효과적일까? … 176
4.3.5 PARP 억제제가 PARP를 차단하는 기전 … 179
4.3.6 PARP 억제제 치료로 효과를 얻을 수 있는 종양은? 그리고 그 이유는? … 180
4.3.7 PARP 억제제 내성 기전 … 182
4.4 Hedgehog 경로 억제제 … 182
4.4.1 Hedgehog 경로를 구성하는 요소 … 183
4.4.2 Hedgehog 경로 억제제 … 183
4.4.3 기저세포암종과 속질모세포종의 치료제인 hedgehog 경로 억제제 … 184
4.4.4 Hedgehog 억제제의 적용 범위는 넓어지고 있다. … 185
4.5 Cyclin-dependent kinase (CDK) 억제제 … 187
4.5.1 CDK는 세포주기를 조절한다 … 188
4.5.2 기타 CDK … 191
4.5.3 세포주기를 조절하는 CDK가 암세포에서 과도하게 활동적인 이유 … 191
4.5.4 암치료제로서의 CDK4/6 억제제 … 193
4.5.5 CDK4/6 억제제에 대한 내성 … 195
4.6 맺음말 … 196
제 5 장 암의 면역요법
5.1 서 론 … 206
5.2 암과 면역계에 대해 간단하게 알아보기 … 208
5.2.1 암세포는 수백만 개의 백혈구와 함께 번성한다. … 209
5.2.2 암세포는 백혈구에 인식되거나 파괴되는 것을 회피할 수 있다. … 212
5.2.3 암세포는 자신을 파괴하려고 하는 백혈구를 억제한다. … 215
5.3 체크포인트 억제제 … 217
5.3.1 체크포인트 단백질 알아보기 … 218
5.3.2 CTLA-4 … 218
5.3.3 CTLA-4를 차단하는 단클론 항체 … 220
5.3.4 PD-1과 PD-L1 … 221
5.3.5 PD-1과 PD-L1을 차단하는 단클론 항체 … 222
5.3.6 PD-1과 PD-L1 항체에 대한 반응을 알아보는 생물지표 … 224
5.3.7 체크포인트 억제제에 대한 내성 … 226
5.3.8 체크포인트 억제제에 대한 내성 극복 … 227
5.4 입양세포 전달 … 228
5.4.1 Tumor-Infiltrating Lymphocyte (TIL) … 229
5.4.2 CAR (chimeric antigen receptor)-변형 T-세포 … 230
5.5 변형된 bi-specific 항체 … 239
5.5.1 Blinatumomab (Blincyto) … 240
5.6 치료용 암 백신 … 240
5.6.1 방법 1: 가지세포를 이용한 입양세포 전달 … 241
5.6.2 방법 2: 항원 백신과 oncolytic 바이러스 … 243
5.6.3 암 치료용 백신에 대한 결론 … 247
5.7 미래의 면역요법 … 248
제 6 장 발생 빈도가 높은 고형종양의 표적치료
6.1 서 론 … 256
6.2 유방암의 표적치료 … 257
6.2.1 에스트로젠 수용체를 표적으로 작용하는 호르몬요법 … 257
6.2.2 호르몬요법에 대한 내성 극복하기 … 259
6.2.3 HER2를 표적으로 하기 … 263
6.2.4 혈관형성 억제제 … 268
6.2.5 삼중음성 유방암의 표적치료 … 268
6.2.6 결 론 … 271
6.3 전립샘암의 표적치료 … 272
6.3.1 전립샘암의 호르몬요법 … 272
6.3.2 제 2세대 호르몬요법제 … 275
6.3.3 호르몬요법에 대한 내성 극복 … 276
6.3.4 전립샘암의 면역요법 … 277
6.3.5 결 론 … 278
6.4 폐암의 표적치료 … 279
6.4.1 제 1, 2세대 EGFR 키나아제 억제제 … 282
6.4.2 제 3세대 EGFR 키나아제 억제제 … 283
6.4.3 EGFR 표적 항체 … 284
6.4.4 ALK와 ROS1을 표적으로 하기 … 285
6.4.5 B-Raf를 표적으로 하기 … 286
6.4.6 다른 돌연변이를 표적으로 하기 … 286
6.4.7 혈관형성 억제제 … 288
6.4.8 NSCLC의 면역요법 … 289
6.4.9 SCLC의 체크포인트 억제제 단클론 항체 … 293
6.4.10 결 론 … 294
6.5 결장암의 표적치료 … 294
6.5.1 EGFR을 표적으로 하기 … 296
6.5.2 EGFR 표적 항체에 대한 내성 극복 … 297
6.5.3 다른 신호전달 경로 단백질을 표적으로 하기 … 299
6.5.4 혈관형성 억제제를 이용한 결장암 치료 … 299
6.5.5 결장암의 면역요법 … 301
6.5.6 결 론 … 302
6.6 피부 악성흑색종의 표적치료 … 303
6.6.1 피부 흑색종 알아보기 … 303
6.6.2 B-Raf와 MEK을 표적으로 하기 … 303
6.6.3 악성흑색종의 면역요법 … 306
6.6.4 결 론 … 309
6.7 신장암의 표적치료 … 309
6.7.1 신장암의 혈관형성 억제제 치료 … 310
6.7.2 신장암의 면역요법 … 313
6.7.3 결 론 … 317
6.8 두경부암의 표적치료 … 317
6.8.1 EGFR을 표적으로 하기 … 318
6.8.2 두경부암의 면역요법 … 319
6.8.3 결 론 … 322
6.9 뇌종양의 표적치료 … 323
6.9.1 혈관형성 억제제 … 323
6.9.2 EGFR을 표적으로 하기 … 324
6.9.3 아교모세포종의 면역요법 … 324
6.9.4 결 론 … 325
6.10 방광암의 표적치료 … 326
6.10.1 방광암의 면역요법 … 326
6.10.2 방광암의 기타 표적치료 … 329
6.10.3 결 론 … 331
6.11 췌장암의 표적치료 … 331
6.11.1 EGFR을 표적으로 하기 … 334
6.11.2 개발 중인 치료제 … 334
6.11.3 췌장암의 면역요법 … 335
6.11.4 결 론 … 336
6.12 맺음말 … 336
6.12.1 혈관형성 억제제 … 337
6.12.2 EGFR(EGFR과 HER2)을 표적으로 하는 치료 … 337
6.12.3 MAPK 경로를 표적으로 하기 … 338
6.12.4 PI3K/AKT/mTOR 경로를 표적으로 하기 … 338
6.12.5 CDK 억제제 … 339
6.12.6 PARP 억제제 … 339
6.12.7 체크포인트 억제제 단클론 항체 … 339
6.12.8 기타 면역요법 전략 … 340
제 7 장 혈액계 암의 표적치료
7.1 서 론 … 356
7.2 혈액계 암에 대해 간단히 알아보기 … 357
7.2.1 대부분의 혈액계 암은 B-세포에서 기원한다. … 358
7.2.2 각 유형과 아형에 따라 흔하게 발생하는 염색체 전위 … 364
7.2.3 세포 표면에 있는 CD 항원 … 368
7.2.4 혈액계 암 치료제로 허가받은 표적치료제 … 369
7.3 CD 항원을 표적으로 하는 항체에 기초한 치료 … 373
7.3.1 혈액계 암 치료에 사용되는 단클론 항체치료제의 유형 … 373
7.3.2 단클론 항체의 표적이 되는 CD 항원 … 375
7.3.3 CD20를 표적으로 하여
B-세포 NHL과 CLL 치료에 사용되는 단클론 항체 … 382
7.3.4 다발성골수종의 항체치료 … 387
7.3.5 호지킨림프종의 항체치료 … 389
7.3.6 급성림프모구백혈병의 항체치료 … 391
7.4 B-세포 수용체 신호전달을 차단하는 약물 … 392
7.4.1 BCR은 무엇이며 정상적으로 어떤 일을 하는가? … 392
7.4.2 BCR은 혈액계 암에서 어떻게 잘못되었는가? … 394
7.4.3 BTK 억제제 … 395
7.4.4 PI3K delta 억제제 … 397
7.4.5 SYK 억제제 … 400
7.5 BCR-ABL 억제제 … 401
7.5.1 Bcr-Abl 융합단백질에 대해 알아보기 … 401
7.5.2 제 1세대 Bcr-Abl 억제제의 작용 기전 … 401
7.5.3 제 2세대, 제 3세대 Bcr-Abl 억제제 … 402
7.6 프로테아솜을 차단하는 약물 … 403
7.6.1 프로테아솜에 대해 알아보기 … 404
7.6.2 프로테아솜 억제제의 작용 기전 … 404
7.6.3 프로테아솜 억제제를 HDAC 억제제와 조합하는 치료 … 406
7.7 탈리도마이드와 그 유도체 … 407
7.7.1 탈리도마이드 유도체 … 409
7.8 JAK2 억제제 … 409
7.8.1 JAK-STAT 신호전달에 대해 알아보기 … 410
7.8.2 JAK2 억제제의 사용 … 410
7.9 BCL-2 억제제 … 411
7.9.1 Bcl-2는 암세포가 아포프토시스 당하는 것을 막는다 … 411
7.9.2 Bcl-2 억제제의 작용 기전 … 413
7.9.3 Bcl-2 억제제의 사용 … 413
7.10 FLT3와 KIT 억제제 … 414
7.10.1 AML에서 FLT3 돌연변이 … 415
7.10.2 FLT3 억제제 … 416
7.10.3 KIT 억제제 … 417
7.11 IDH2 억제제 … 417
7.12 CAR-변형 T-세포 치료 … 418
7.13 결 론 … 418
부 록 … 430
용어 해설 … 432
찾아보기 … 451 |
